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The Charcot–Marie–Tooth Neuropathy (CMTX3) Complex Structural Variation Causes Differential SOX3 Spatiotemporal Expression
腓骨肌萎缩症(CMTX3)复杂结构变异导致 SOX3 时空表达差异
Alexandra Boyling, Anthony N. Cutrupi, Desmond Li, Ben Crossett, Jonathan J. Danon, Edward D. Harvey-Latham, Garth A. Nicholson, Steve Vucic, Marina L. Kennerson
Human Mutation, 2026; 2026:4225263, doi:10.1155/humu/4225263
腓骨肌萎缩症(Charcot–Marie–Tooth,CMT)神经病是一组临床异质性疾病,可导致进行性远端肌无力和肌萎缩、感觉障碍,并可不同程度累及中枢神经系统。CMTX3 是一种罕见的 X 连锁 CMT 亚型,作者此前的研究已定位其致病位点。在本研究中,他们利用患者来源的诱导多能干细胞(iPSC)系,在神经元分化的不同阶段对 CMTX3 进行建模。
在对患者来源的脊髓运动神经元(sMNs)进行批量 RNA 测序后,作者使用 NanoString nCounter 对局部基因调控进行了靶向评估。结果提示,SOX3 是 CMTX3 sMN 分化过程中首位的时空失调基因。
随后,作者采用 LC-MS/MS 蛋白质组学证实了 CMTX3 神经上皮细胞(NEPs)中 SOX3 的下调。他们收集了来自 3 名患者和 3 名对照的 iSPCs,进行酶解并用 TMT6plex 标记,然后使用 Thermo Orbitrap Eclipse 在 DDA 模式下进行分析。图谱在 Proteome Discoverer 中处理,并使用 Mascot Server 3.1 进行搜索,其中包括利用预测碎片强度进行重打分(MS2PIP 模型 HCD2019)。差异蛋白表达分析在 RStudio 中完成。去除重复特征并过滤掉未在所有样本中鉴定到的蛋白质命中后,作者每个样本可定量约 8000 种蛋白质。其中,CMTX3 与对照 NEPs 之间有 23 种蛋白质发生显著改变,而 SOX3 是 CMTX3 连锁区域内编码的唯一差异丰度蛋白。
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